Es considerada una de la poblaciones más antiguas del Estado y de mucha importancia en épocas remotas. Existen también algunos vestigios de la cultura azteca situados en el codice Sigüenza.

La historia dice que los aztecas llegaron a Chapultepec donde son tomados como esclavos; años después al liberarse vagan por diferentes puntos de la laguna para finalmente descubrir un islote donde fundan su ciudad, que al paso de los años llegaría a ser el reino más poderoso de Mesoamérica, extendiéndose y quedando bajo sus dominios muchos pueblos, entre ellos Mixquiahuala pasando a ser tributario en Tenochtitlán en mantas, flechas de obsidiana, maíz, chile, bledos y otros comestibles. Durante la guerra a causa de la conquista española no se encuentran datos de sí haya o no intervenido en ellas el pueblo, pero al consumarse la conquista como motín de guerra los españoles se repartieron los pueblos entre sí, quedando de ésta manera Mixquiahuala bajo el yugo de un representante de la corona real y un encomendero. De esta época datan los títulos cuya fecha exacta es 1546, año en que se dividió en dos partes: una le correspondió al Rey y a María Carral, y la otra al heredero de Pablo Retamales. Mixquiahuala tenía más de una legua de largo por otra de ancho con una estancia llamada Huilotepec, que significa "En el Cerro de las Palomas", cinco y medio kilómetros al norte de su cabecera al otro lado del río Tula. Desapareció en la década de 1590.

La evangelización de Mixquiahuala estuvo a cargo de los frailes franciscanos que en el año de 1539 se establecieron en la ciudad de Tula. Durante la conquista, Mixquiahuala perteneció a la provincia de México y sus encomendados fueron Pedro Rodríguez de Escobar y Andrés Barrios, quienes denominaron esta región de Ixmiquilpan.

Desde 1546 Mixquiahuala obtuvo posesión y título de seis pueblos denominados Santa María Texalco, cuyo significado es "Promontorio de Tierra y Piedra"; Malacaltepec, "Cerro Redondo"; Chichiltepétl "Cerro Colorado" y Tlitepec, "Cerro Negro de Añil". El 14 de junio de 1865 el ejército francés llegó a Mixquiahuala de Juárez y le indicó al Presidente Don Manuel Gálvez solicitar una tregua para informar a la población, la cual siguiendo el ejemplo de Juárez, se negó a reconocer al imperio aún a costa de las consecuencias, ya que el ejército francés amenazó con quemar el pueblo.Otro rubro muy importante en la historia de este municipio, es el ejido, conformado por 7,853 Has. el cual se conformó el 2 de enero de 1915, por acuerdo del gobierno Zapatista, el C. Gral. Arturo del Castillo dio posesión al pueblo de Mixquiahuala de Juárez, Hgo. de las tierras que hoy constituyen el ejido. Firmaron al calce del acta Arturo del Castillo en representación del Gral. Emiliano Zapata, Melchor Camacho en representación del Gral. Francisco Villa y Rafael Salgado. Se formó una junta, llamada de administración y fue integrada por los Sres. Octaviano Flores, Justino Aguirre y Leonardo Candelaria, presidente, secretario y vocales respectivamente.

Según Monografia de Mixquiahuala de Juárez. En 1684 se dio inicio a la construcción de la Iglesia de San Antonio de Padua, quedando terminada la obra en 1986 y el curato hasta 1819. El primer puente a Tunititlan construido en 1827 se realizó de con pilares de mamposteria, macizos, pero con escasa altura, cubriéndose los tramos intermedios con vigones y tablones de madera de sabino.

Actualmente, toda esta región es muy rica, sobre todo en agricultura, ya que cuenta con tierras de riego, minas que surten de grano a todos los alrededores, lo mismo que de forrajes; en general es una ciudad progresista con mucho porvenir.

                       fiestas patronales

También el 12 de diciembre día de la antigua Nonantzin Tonatzinahora, Virgen de Guadalupe donde a los niños menores de 5 años los visten de inditos y los llevan a un punto de reunión a una distancia no mayor de 1 kilómetro, dicho punto es donde se encuentra una capilla en forma de iglesia, está situada a la orilla de la carretera que viene de Tula rumbo a Actopan donde se inicia una peregrinación a la iglesia del lugar; en la peregrinación toman parte la asociación de charros, las diferentes colonias circunvecinas con sus carros alegóricos con representaciones propias de la fecha y cuadros de las imágenes religiosas.